https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40473604/
“DMD에서 muscle stem cell dysfunction 자체가 치료 타깃이 될 수 있다”
“DMD의 progressive degeneration은 근섬유 손상만으로 설명되지 않는다”
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정상:
근육 수축
→ dystrophin이 근육세포막을 잡아줌
→ 세포가 덜 깨짐
DMD:
dystrophin 없음
→ 수축할 때마다 muscle fiber 손상
→ 지속적으로 근육이 죽음
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회사별 타깃 방향
DYN/Avidity/Sarepta exon skipping:
dystrophin을 더 만들어라
Elevidys/Solid/RGNX:
micro-dystrophin 유전자를 넣어라
Duvyzat/vamorolone:
염증·fibrosis와 downstream damage를 줄여라
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첫째, 이미 만들어진 근육섬유에서는 dystrophin이 일종의 “충격 흡수 구조물” 역할. 없으면 근육이 수축할 때 세포막이 쉽게 손상. Elevidys나 exon-skipping이 해결하려는 부분
둘째, muscle stem cell에서도 dystrophin이 필요. 여기서는 근육을 튼튼하게 잡는 역할보다 줄기세포가 어느 방향으로 분열할지 정하는 polarity 신호에 관여.
dystrophin이 없으면 MARK2/PARD3 같은 polarity machinery가 흐트러지고, 정상적인 asymmetric division이 줄어들어 muscle progenitor가 충분히 안 만들어진다는 게 Rudnicki 연구의 핵심
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정상
Muscle stem cell
→ 비대칭 분열
→ stem cell 1개 + progenitor 1개
→ progenitor가 증식/분화
→ 새 muscle fiber 생성
DMD:
dystrophin 없음
→ polarity 신호 이상
→ 비대칭 분열 감소
→ stem cell + stem cell 쪽으로 치우침
→ progenitor 부족
→ 근육 재생 부족
dystrophin 없음
→ 원래 polarity signal이 사라짐
AAK1 inhibition
→ 다른 경로를 통해 polarity를 다시 만들 수 있음
→ asymmetric division 회복
→ progenitor 다시 생성
→ muscle regeneration 회복
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정상
Dystrophin
근육막 보호 MuSC polarity
↓ ↓
근육 손상 ↓ 재생 ↑
DMD
Dystrophin 없음
근육막 취약 MuSC polarity 이상
↓ ↓
근육 손상 ↑ 재생 ↓
AAK1 억제
↓
MuSC polarity 우회 복구
↓
progenitor ↑
↓
근육 재생 ↑
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병용 가능성이 확 열리면서 시장 사이즈는 커지고 경쟁 강도는 낮아짐.