라는 궁금증이 생겼는데 정답은 ‘이미 해봤고 잘 안되었다’였음.
터닝포인트가 사실상 Blossomhill의 전신이었다 보는게 맞는 듯. 여기서 개발했던 TPX-0022가 매크로사이클릭 구조였고 ATP자리에 전체적으로 끼어들어갔고, 크기와 류신의 유무로 MET이랑 제일 가까운 ALK결합력도 낮았음. 아니나 다를까 거의 크리조티닙을 뜯어다 macrocyclic으로 만듦(crizotinib은 대체 무슨약일까 혼자서 3개의 신약을 만들다니)
하지만 실제 임상에선 3등급 간수치 상승이 나왔고 반응율은 33%. MET환자만 모은거치곤 애매한 효능으로 BMS는 개발을 중단함.
안전성면에서 특별한 개선이 안보이는게 매크로사이클릭의 개선점이 아닐까 싶음. 오프타겟은 줄인건 맞지만 정상세포 타겟에 들어가는 온타겟 자체가 적지않고 효능이 강한만큼 부작용이 있는 듯. 근데 또 그 효능이 엄청 강해지는 macrocyclic이 있는 반면 아닌 애들도 있구나 싶음.
중국의 리뷰논문을 보면 이게 크리조티닙 뜯어서 만들지 말고 타겟의 구조적 특성에 맞춘 매크로사이클릭을 새로 만드는게 중요하다고 나옴. 특정 잔기랑 잘못 충돌되면 결합력이 약해지는 장면이 나와서 그러한듯.